Exploradores espanhóis sob o comando de Cristóvão Colombo chegaram à costa nicaraguense pela primeira vez em 1502, mas a conquista contínua só começou com a expedição de Francisco Hernández de Córdoba na década de 1520. Hernández de Córdoba fundou as cidades de Granada e León em 1524, estabelecendo a presença espanhola permanente que definiria a era colonial. Pedrarias Dávila, que havia ordenado a execução de Hernández de Córdoba, declarou-se então governador e administrou o território até sua morte em 1531.
Durante a maior parte dos três séculos seguintes, a Nicarágua foi governada como parte da Capitania Geral da Guatemala, e não como uma unidade administrativa independente. A colonização espanhola causou perdas catastróficas à população indígena, que caiu de cerca de um milhão de pessoas para uma pequena fração desse número em poucas décadas, devido a doenças, trabalho forçado e conflitos. Muitas comunidades indígenas sobreviventes foram obrigadas a trabalhar na mineração de ouro antes que a economia colonial se voltasse para a pecuária e o cultivo de produtos comerciais, como cacau e anil, por volta do século XVII.
Granada e León também se tornaram rivais por influência política e econômica, uma divisão que moldou a política nicaraguense muito tempo depois da independência. O domínio colonial espanhol na Nicarágua terminou em 1821, quando a região se juntou ao restante da América Central para romper com a Espanha.
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