Cristóvão Colombo avistou a ilha em 1493 durante sua segunda viagem e a batizou em homenagem ao seu santo padroeiro, mas a colonização europeia permanente só começou em 1623, quando uma expedição inglesa liderada por Sir Thomas Warner estabeleceu uma colônia em Old Road, na costa oeste da ilha. Colonos franceses chegaram nas proximidades em 1625 sob o comando de Pierre Bélain, sieur d'Esnambuc, e os dois grupos concordaram em dividir a ilha entre si. Esse arranjo gerou décadas de conflitos intermitentes, enquanto Inglaterra e França disputavam o controle de todo o Caribe. Névis, logo ali perto, foi colonizada separadamente pelos ingleses em 1628.
O açúcar transformou a economia das duas ilhas durante o século XVII, com o cultivo começando em São Cristóvão em 1643 e em Névis em 1648. A lucratividade da cultura dependia do trabalho escravizado de africanos, trazidos em números crescentes para trabalhar nas plantações. No final dos anos 1700, São Cristóvão havia se tornado uma das colônias britânicas mais ricas per capita no Caribe, enquanto Névis já tinha alcançado destaque semelhante em meados do século XVII.
O controle de São Cristóvão mudou de mãos várias vezes em meio à rivalidade anglo-francesa, até que o Tratado de Utrecht, em 1713, cedeu formalmente a ilha à Grã-Bretanha. Forças francesas chegaram a tomar a fortaleza de Brimstone Hill em 1782, mas a autoridade britânica foi restaurada no ano seguinte, e tanto São Cristóvão quanto Névis permaneceram sob administração britânica pelo restante do período colonial.
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