A colonização espanhola ao longo da costa caribenha da atual Colômbia começou no início do século XVI, com Santa Marta fundada em 1525 e Cartagena em 1533, dando à Espanha uma base segura para avançar em direção ao interior. Em 1536, o conquistador Gonzalo Jiménez de Quesada liderou uma expedição pelo rio Magdalena até as terras altas dos Andes, onde derrotou o povo Muisca e fundou Santa Fé de Bogotá, nomeando o território ao redor como o Novo Reino de Granada.
Durante grande parte da era colonial, o território foi administrado como parte do Vice-Reino do Peru, embora sua distância de Lima e o relativo isolamento de Bogotá tenham deixado as autoridades locais com considerável independência. A Espanha estabeleceu mais tarde o Vice-Reino de Nova Granada, primeiro em 1717 e permanentemente a partir de 1739, que governou a atual Colômbia, juntamente com o Panamá, o Equador e a Venezuela, a partir de sua capital em Santa Fé de Bogotá.
A economia da colônia combinava a mineração de ouro e prata nas terras altas com a pecuária nas planícies e a agricultura nos vales férteis. A sociedade colonial reuniu populações indígenas, africanas e europeias, cuja interação moldou o idioma, a religião e os costumes da região. A crescente importância comercial e as reformas administrativas no século XVIII fortaleceram gradualmente as instituições locais, criando condições que mais tarde alimentariam os movimentos de independência.
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